现代生物医学研究的基本范式：发现疾病标志物→明确靶点→靶向药物筛选→临床转化。这一思路也是现代生物医学研究的核心引擎和未来方向。这一过程虽然漫长且充满挑战，但其重要性、可行性和应用的广泛性已被无数成功案例所证明。

近年来，随着相关研究的推进，越来越多的研究者不满足于停留在基础研究的层面。在前序研究的基础上，利用不同的技术手段寻找靶向药物，成为了研究者们的主流选择。在这里，小编整理了3篇“从新靶点发现，到功能基础研究，再到临床转化”的研究文章，和大家一起学习。

2025年3月7日，南开大学药学院张泉研究团队在《J Hematol Oncol》（IF=40.4）发表了题为“Disruption of the sorcin‒PAX5 protein‒protein interaction induces ferroptosis by promoting the FBXL12-mediated ubiquitination of ALDH1A1 in pancreatic cancer”的研究文章。

胰腺癌；铁死亡；泛素化；Sorcin；雷公藤红素

越来越多的研究表明，细胞铁死亡在癌症发生发展、干性维持、转移及化疗耐药过程中发挥着至关重要的作用。对传统治疗耐药或具有高转移潜能的癌细胞，可能更易发生铁死亡。因此，针对胰腺癌这类恶性程度高、预后差且死亡率极高的癌症，基于铁死亡的治疗药物或手段有望克服传统治疗的局限性，可能成为对传统药物耐药的恶性肿瘤的新型选择。

可溶性耐药相关钙结合蛋白（Sorcin）在钙稳态调控、癌症发生发展及多药耐药过程中发挥着重要作用。多项研究证实，Sorcin可调控多种关键分子及信号通路，进而调控不同肿瘤细胞的增殖与侵袭过程，但其确切机制尚不清楚。

| 发现1：Sorcin 是胰腺癌的不良预后标志物

基于公共数据库与临床组织样本分析发现，高表达的Sorcin与胰腺癌患者的不良预后显著相关，提示Sorcin可能作为胰腺癌的不良预后标志物。

图1  Sorcin 是胰腺癌的不良预后标志物

| 发现2：Sorcin通过“非经典通路”抑制铁死亡

• Scorin在细胞质中与PAX转录因子家族成员PAX5相互作用抑制其核转位，阻止PAX5进入细胞核，使其无法启动FBXL12基因的转录，导致FBXL12蛋白水平降低。

• FBXL12作为一种E3泛素连接酶，其水平的降低意味着对底物蛋白ALDH1A1的“泛素化标记”过程减弱，由此，ALDH1A1的降解减少。

• ALDH1A1是醛脱氢酶家族成员，具有很强的抗氧化能力，能够清除脂质过氧化产生的有毒醛类。脂质过氧化是铁死亡的核心执行步骤。因此，高水平的ALDH1A1保护了肿瘤细胞，使其免于发生铁死亡。

图2  Sorcin通过“非经典通路”抑制铁死亡

| 发现3：实体筛选（HSPR）技术发现靶向治疗药物，加速基础研究的临床转化

在阐明深入的分子机制后，研究没有停留在靶点发现和机制探索层面，而是进一步寻找靶向Scorin的新型铁死亡诱导剂。研究者“以靶寻药”，利用HSPR高通量实体筛选技术，在包含304种天然产物的化合物库寻找能够与Scorin直接结合的活性分子。结果显示，雷公藤红素与Scorin具有最高的亲和力。随后，SPR、CETSA/Pull down+WB等实验共同证实了雷公藤红素与Scorin的直接互作。最后，多项功能性实验共同证实，雷公藤红素直接靶向抑制Scorin/PAX5/FBXL12/ALDH1A1信号轴，诱导铁死亡，从而抑制胰腺癌细胞增殖和肿瘤迁移。由于发现了雷公藤红素对于Scorin的抑制作用，这项本来传统的靶点研究文章立即提升了应用价值，最终发表在40.4分的Top杂志《J Hematol Oncol》上。

图3  实体筛选（HSPR）技术发现靶向治疗药物，加速基础研究的临床转化

2025年4月，中南大学湘雅医院雷光华、曾超、魏捷教授团队与中国科学院上海药物研究所谢岑团队在《Science》（IF = 44.7）发表了题为“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”的研究文章。

肠道菌群；骨关节炎；肠-关节轴；FXR；熊去氧胆酸

过往研究证明了多种肠道菌群衍生的代谢物在系统性免疫和代谢疾病中具有关键影响，但鲜有研究探讨这些代谢物在局部效应条件下的潜在作用，如关节疾病。骨关节炎（OA）是一种流行的局部关节疾病，影响全球超过5.95亿人。最近的研究发现骨关节炎患者肠道菌群失调，然而肠道菌群及其代谢产物对骨关节炎的具体作用尚未明确。

胆汁酸是一类重要而丰富的微生物代谢物，通过受体（如法尼脂X受体FXR）作为信号分子。肠道FXR受体是核受体超家族的重要成员，也是体内核心的胆汁酸感应受体。其主要在肠道高表达，能够调控胆汁酸稳态、糖脂代谢等过程，并在消化系统健康和全身代谢调控中发挥关键作用，同时也是多种肠道相关疾病的潜在治疗靶点。

| 发现1：胆汁酸代谢异常与骨关节炎严重程度具有显著相关性

基于自然人群队列发现并验证，血液甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平与骨关节炎的严重程度呈显著负相关，提示GUDCA可能在骨关节炎中具有关键作用。

图4  胆汁酸代谢异常与骨关节炎严重程度具有显著相关性

| 发现2：GUDCA-肠道FXR-GLP-1信号轴对骨关节炎的调控作用

• GUDCA依赖肠道FXR上调胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平而减缓骨关节炎进展，证明在器官间存在着“肠道菌群-胆汁酸-FXR/GLP1-骨关节”信号轴对骨关节炎具有调控作用。

• 宏基因组测序结果显示骨关节炎患者的肠道菌群失调，其中，博氏杆菌相对丰度与血液 GUDCA 水平正相关性最强，证明博氏杆菌是肠-关节通讯中产生UDCA的关键肠道微生物，并通过改变胆汁酸代谢驱动GLP -1介导的肠-关节轴。

图5  胆汁酸代谢异常与骨关节炎严重程度具有显著相关性

| 发现3：筛选FDA上市药物发现候选药物，带来骨关节炎治疗新希望

鉴于“肠道菌群-胆汁酸-FXR/GLP1-骨关节”信号轴中FXR受体在骨关节炎进展的关键影响。研究者进一步探索临床转化前景，通过大规模筛选，发现FDA上市药物中的熊去氧胆酸（UDCA）能够抑制肠道FXR活性、增加L细胞数量、促进GLP - 1分泌、延缓骨关节炎病情进展，有望成为临床治疗的新型药物。最终，该研究凭借对新靶点清晰的机理研究和临床转化的可行性登上了顶刊《Science》。

图6  筛选FDA上市药物发现候选药物，带来骨关节炎治疗新希望

2025年7月16日，四川大学华西医院胸外科刘伦旭、李凯、林苹教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=52.7）发表了题为“DDX39B K63-linked ubiquitination mediated by TRIM28 promotes NSCLC metastasis by enhancing ECAD lysosomal degradation”的研究论文。

非小细胞肺癌；DDX39B；TRIM28；青蒿琥酯

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，转移是其高致死率的主要原因。研究团队在前期工作中发现DEAD-box家族RNA解旋酶家族成员（DDX39B）在多种癌症中上调并激活代谢重编程，但其在NSCLC中的功能影响仍不清楚。

DEAD盒RNA解旋酶家族成员DExD-box解旋酶39B（DDX39B），作为 RNA 代谢与疾病调控的 “分子枢纽”，已被证实能够通过调控mRNA转录、剪接和核输出参与多种疾病的发生发展。此外，还有研究表明其在肿瘤转移、神经发育和自身免疫中也具有关键作用。

| 发现1：DDX39B的高表达与非小细胞癌转移及不良预后显著相关

基于组织芯片与体内外功能性试验发现，DDX39B在NSCLC转移过程中的表达水平显著上调，DDX39B蛋白表达上调与NSCLC患者的侵袭性进展和不良预后相关。

图7  DDX39B的高表达与非小细胞癌转移及不良预后显著相关

| 发现2：DDX39B-TRIM28相互作用在非小细胞肺癌进展中的影响

• E3泛素连接酶TRIM28与DDX39B发生直接相互作用，TRIM28通过在K241、K384和K398残基触发DDX39B-K63连接的多泛素化来稳定DDX39B蛋白。

• DDX39B的上调显著促进了NSCLC细胞的转移和上皮间充质转化（EMT）重编程，而抑制DDX39B-TRIM28相互作用能够有效降低DDX39B的促癌作用。

• DDX39B还能够与促进EMT和转移的关键因子ECAD直接互作并促进ECAD的磷酸化和泛素化-溶酶体降解，所以抑制ECAD对DDX39B介导的NSCLC病理进程具有重要作用。

图8  DDX39B-TRIM28相互作用在非小细胞肺癌进展中的影响

| 发现3：虚筛FDA批准药物库，发现天然产物青蒿琥酯的抗癌潜力

基于前序的实验结果，靶向DDX39B-TRIM28可能是一种治疗NSCLC侵袭的有效策略。由此，研究者利用虚拟筛选在FDA批准药物库中寻找能够靶向DDX39B-TRIM28结合关键基团P322的小分子药物。结果显示传统应用于抗疟的天然产物青蒿琥酯是一种潜在的候选药物，通过靶向破坏TRIM28-DDX39B相互作用，抑制非小细胞肺癌侵袭。

图9  虚筛FDA批准药物库，发现天然产物青蒿琥酯的抗癌潜力

总结与讨论

通过对上述3篇顶级研究的研究思路的解析，我们不难看出传统的新基因新靶点研究要想发表到TOP期刊，临床转化的可行性越来越受到重视。而对于已上市药物库进行大规模筛选，获得靶向新靶点的候选抑制剂或激动剂，不仅规避了漫长的药物研发过程，获得马上可以企及的临床药物，而且可以对于已上市药物的适应症和药用机理进行的进一步拓展。既能够为临床病人直接带来福音，又可以产生巨大的商用价值。

而针对特定新靶点的药物筛选策略大致分两类：

策略1：通过SPR表面等离子共振技术对上千种FDA获批药物进行湿实验筛选（又称HSPR），获取能够与新靶点直接结合的药物分子，再进一步功能实验验证。

策略2：先通过分子对接、AI辅助等虚拟筛选等方法对上市药物库进行虚拟筛选，对筛选出的top100个分子再进行HSPR验证，以及功能验证。

这两种策略技术路线达吉特均可提供技术服务，具体如下：

策略2最大优点是前期虚筛部分经费投入少，但由于虚筛需要基于蛋白质完整的三维结构，对于特殊类型的新靶点，不一定能够获取蛋白完整结构信息，虚筛方法就不能够适用。同时，基于计算机模拟的虚筛通常对十万级以上的化合物库中的筛选才能够发挥算法比较的优势，而对于1500多种FDA上市药物库的筛选，其假阴性和假阳性的概率都自然放大。因此，达吉特更加推荐采用策略1，即利用HSPR策略进行实体化合物湿实验筛选，得到的结果都是可以验证的新靶点结合药物，其实更省时省力，筛选到的优质药物的可能性也更大。